CTRP1 與動脈粥樣硬化風險因素
高血壓、糖脂代謝紊亂和肥胖已成為*的動脈粥樣硬化風險因素，且血小板黏附聚集在動脈粥樣硬化斑塊形成的各階段發(fā)揮作用。近期研究顯示CTRP1 與上述代謝異常及動脈粥樣硬化的發(fā)生相關，可促進高血壓的發(fā)病，但又參與糖脂代謝的調節(jié)，改善肥胖。
1.CTRP1 與高血壓：高血壓是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的多基因遺傳病，CTRP1 刺激腎上腺分泌醛固酮，進而通過腎素一血管緊張素一醛固酮系統參與高血壓的發(fā)病。Seccia 等發(fā)現在人類腎上腺及其周圍脂肪組織，以及腎上腺髓質瘤、醛固酮腺瘤等腎上腺病理組織中CTRP1 均表達，Jeon 等研究人類腎上腺組織以及腎上腺皮質細胞系H295R 細胞，結果顯示CTRP1 在腎上腺皮質球狀帶特異性表達，通過誘導細胞色素P450 11β 羥化酶2 （CYP11β2 ）的表達而刺激醛固酮產生，免疫沉淀分析發(fā)現高血壓患者血清中CTRP1 的水平明顯高于健康對照組。此外，CTRP1 處理H295R 細胞后不僅直接增加CYP11β2 的表達，又可提高細胞內鈣濃度、神經生長因子誘導的克隆B （NGFIB ）和Nur 相關因子1 （NURR1 ）水平，從而增強CTRP1 對醛固酮的正向調節(jié)作用。CTRP1 與其特異受體結合誘導醛固酮分泌，血管緊張素Ⅱ可通過刺激CTRP1 蛋白分泌來增加醛固酮的產生，且血管緊張素Ⅰ受體拮抗劑氯沙坦不能阻斷CTRP1 誘導的CYP11β2 基因的表達。CTRP1 作為一種內源性醛固酮刺激因子，其誘導醛固酮產生的確切分子機制尚需進一步研究。
2.CTRP1 與糖代謝：CTRP1 在多組織部位發(fā)揮明顯降糖作用。脂聯素缺失的小鼠存在胰島素抵抗及血糖升高，動物實驗顯示脂聯素缺失的小鼠體內血漿CTRP1 的水平明顯提高，提示CTRP1 在體內可能與脂聯素發(fā)揮互補作用。另外，與空白對照相比，體外重組CTRP1 注入C57BL/6 小鼠體內能顯著降低其血糖水平。CTRP1 在肝、肌肉組織和其他靶組織器官也能發(fā)揮降糖作用。Wong 等在分化的鼠C2C12 肌管以重組CTRP1 特異性地激活蛋白激酶B （Akt ）和p44/42 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK ）信號通路后發(fā)現，Akt 的激活增加了葡萄糖轉運體4 （GLUT4 ）向質膜的轉運，從而增強肌肉組織對葡萄糖的吸收。Nawrocki 等發(fā)現TZD 改善胰島素抵抗的機制也與CTRP1 的作用密切相關。Wong 等對ob/ob 小鼠以每天15 μg/g 羅格列酮連續(xù)給藥，3 周后ob/ob 小鼠脂肪組織的CTRP1 和脂聯素的水平較基線明顯增高，提示盡管分泌CTRP1 和脂聯素的主要細胞類型不同，兩者之間可能存在反饋調節(jié)機制，共同參與糖代謝的調節(jié)。雖然CTRP1 與脂聯素的結構相似，但CTRP1 是否通過脂聯素受體調節(jié)糖脂代謝尚不明確。
3.CTRP1 與脂代謝：Peterson 等的研究表明肥胖小鼠體內CTRP1 水平下降，在過量表達CTRP1 的轉基因小鼠體內，高脂飲食導致的體重增加明顯改善，CTRP1 可顯著降低飲食誘導肥胖小鼠的體重。其主要機制是CTRP1 通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK ）信號轉導通路加強脂肪酸代謝和能量輸出。乙酰輔酶A 羧化酶（ACC ）是脂肪酸合成的限速酶，同時也是AMPK 的下游靶分子，激活的AMPK 使其磷酸化抑制其功能，從而抑制脂肪酸的合成。在轉基因小鼠的骨骼肌組織中，高表達的CTRP1 通過激活AMPK 信號通路增加能量輸出，激活的AMPK 及其下游靶分子ACC 被高度磷酸化，磷酸化的ACC 抑制脂肪酸的合成，加強線粒體的脂肪酸氧化。另外，采用重組CTRP1 灌注分離的骨骼肌細胞同樣可以加強AMPK 的信號轉導作用，增加脂肪酸的氧化代謝。所以，作為脂質代謝的一種新型調節(jié)因子，CTRP1 在脂肪組織和全身能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用。
4.CTRP1 與肥胖：肥胖可致明顯的胰島素抵抗，而CTRP1 可顯著改善肥胖小鼠外周組織的胰島素抵抗。在校正高脂飲食小鼠胰島素釋放量的差別后，與野生型小鼠相比，CTRP1 的轉基因小鼠外周組織的胰島素敏感性明顯改善。
現已*脂肪細胞是一種內分泌細胞，肥胖者脂肪細胞增生、肥大，可分泌大量促炎或炎癥因子，因此有科學家提出“肥胖是一種低度的炎癥狀態(tài)”。TNF-α 作為*肥胖和炎癥的分子，在調節(jié)脂肪細胞和炎癥反應中發(fā)揮多種功能。LPS 可刺激機體產生大量的TNF-α 、IL-1β 等炎癥因子，實驗表明小鼠附睪脂肪組織CTRP1mRNA 的表達并不直接由LPS 誘導，而是通過TNF-α 、IL-1β 的誘導而升高。因此，CTRP1 的表達水平可能與上述脂肪組織的炎癥狀態(tài)相關，但其在脂肪組織的確切作用尚不明了，炎癥因子是否誘導其他部位脂肪組織CTRP1 的表達有待進一步研究。
5.CTRP1 與血小板聚集和血栓形成：Lasser 等發(fā)現CTRP1 在血管系統中不僅對膠原有親和力，而且能阻止膠原誘導的血小板激活及血栓形成，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。在血管中血小板和內皮細胞的相互作用表現在血小板通過膜黏附受體糖蛋白（GP I b/Ⅸ/V ）黏附到膠原聯合的血管性假血友病因子（vWF ）上，通過GPⅥ 黏附到膠原蛋白上之后，激活的血小板內的整合素受體GPⅡb/Ⅲa 和α2β1 轉位到細胞膜表面，同時血小板表面發(fā)生伸展，這都有助于血小板與自身及其他細胞間的連接作用。vWF 的A3 結構域主要與膠原Ⅰ結合，vWF 的A1 結構域在結合血小板GP Ⅰb 受體中起主要作用。靜止狀態(tài)的體外小動脈中，CTRP1 能夠阻止分離的A1 和A3 結構域與膠原I 的結合，而在剪切力作用下，CTRP1 不能抑制vWF 包被的細胞表面血小板的滾動，提示CTRP1 不是直接干預vWF 和血小板的相互作用，而是通過阻止vWF 的A1 結構域和血小板GP Ⅰb 受體結合發(fā)揮作用。GPⅥ 通過結合到膠原的CRP 結構域調節(jié)膠原介導的血小板功能，CTRP1 結合膠原的位點與GPⅥ 的結合位點部分重疊，還通過結合非CRP 結構域的其他位點，抑制膠原誘導的血小板黏附、聚集和血小板血栓形成。靜止狀態(tài)下，CTRP1 對純化的整合素受體α2β1Ⅰ 型結構域沒有影響，其是否作用于整合素受體GPⅡb/Ⅲa 尚未探究。
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